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心律失常与受体相关研究

时间:2018-01-17 药学毕业论文 我要投稿
受体研究已有40余年,由于心脏存在多种受体,各种受体有其自身的信号通路,且受体间又存在交叉作用(cross-talk),故受体及其信号通路研究仍是心血管疾病领域的重要方向。
  心脏病变时,心内神经递质系统,尤其是肾上腺素能受体通路有不同程度的损害。心力衰竭时受体功能异常是致心律失常以及心功能损害的重要中介因素。受体通过调节各种离子通道(Na 、Ca2 、K 、Cl-通道)改变细胞内外离子浓度,影响细胞电活动,易致传导性改变或产生后除极而诱发各种心律失常。利用遗传性猝死狗模型证实了室性心律失常发生的机制为浦肯野纤维早期后除极诱发的触发活动[1]。
  现就目前涉及心律失常与受体、心律失常遗传基础及传导系统有关研究作一概述。
  一、β肾上腺素能受体
  1.β肾上腺素能受体(β受体)在传导系统的分布 窦房结、心房内、房室结、希氏束和心室内传导系统均有β1、β2受体分布。窦房结内β1、β2受体均高于周围心房肌,房室结内β2受体最高。希氏束β1受体最低,希氏束、房室间隔β2受体最低。另外传导系统各部位β1、β2受体密度不一致。窦房结与心房内均以β1受体为主,但窦房结中β2受体为心房的2.5倍,与窦房结特殊的生理功能相一致[2]。希氏束内β2受体比例最高,占(72±6)%,房室结为(51±3)%,房室间隔均为(36±1)%。心室肌与冠状动脉相比,其β受体与G蛋白耦联更牢固[3],可能与心室肌以β1肾上腺素能受体为主而冠状动脉以β2受体为主的亚型分布差异有关。
  关于年龄对344只Fisher大鼠β受体影响的研究发现,随年龄增长,房室结β受体密度下降,但受体亲合力及亚型比率不变;而在左右心室,β受体的密度和亚型比率均无改变[4]。心力衰竭患者有β1受体下调,这种现象在心力衰竭早期就出现,且与心力衰竭的严重程度呈正相关;β2受体数目不变但功能下降,可能与抑制性G蛋白(G-proteininhibit)功能增强有关。β1、β2受体数目及比例在扩张型心肌病(DCM)、缺血性心肌病(ICM)心脏传导系统中差别不明显[5]。在经手术去除交感和副交感神经的动物模型中发现,β受体呈持续性上调,而M受体却不受影响[6]。
  2.β肾上腺素能受体在心律失常中的意义 正常心肌细胞β受体激动不会产生异常电活动。当心脏病变,尤其在心力衰竭、心肌缺血、心肌梗塞时β受体通路受损,诱发心律失常[7]。急性心肌缺血时,缺血区域局部儿茶酚胺(CA)浓度较血浆CA浓度高数倍,刺激传入和传出性自主神经,使得功能性耦联的β受体数目以及α1肾上腺素能受体反应性增加。浦肯野纤维上β受体可调节其传导性,此由Na 通道激活介导。心力衰竭时β1受体下调而β2受体不变,提示β2受体可能在心力衰竭致心律失常中意义更大。众多临床研究发现并非所有的β受体阻滞剂对心肌梗塞后心律失常起相同的;ぷ饔。非选择性β受体阻滞剂对交感神经末梢肾上腺素释放比选择性β受体阻滞剂有更好的阻断作用[8]。同时完全阻断β1和β2受体较选择性阻断β1受体有更好的抗心律失常作用。这说明β2受体在急性心肌梗塞诱发的严重室性心律失常中具重要意义。推测机制可能是β2受体激活L-型Ca2 通道,或由细胞膜上离子交换提高细胞内Ca2 浓度,造成膜电位波动,诱发室性心动过速(室速)或心室颤动(室颤)。以上作用非cAMP依赖,可能是G蛋白与离子通道直接作用的结果[9]。
  某些室上性心律失常的发生可能与冠状动脉上的β受体密切相关。如病态窦房结综合征,病理生理改变包括冠状动脉痉挛、冠状动脉微循环损伤和交感神经功能不全,这些很可能由于冠状动脉上β受体功能下降所致[10]。β受体通路可开放IKATP(ATP敏感性K 通道),导致细胞膜过度极化,Ca2 内流增加,进一步刺激一氧化氮(NO)合成[11],最终扩张冠状动脉。冠状动脉搭桥术后发生窦房结和房室结动脉阻塞的患者更易发生心房颤动(房颤),这也可能与冠状动脉上交感神经系统β受体功能下降,造成冠状动脉功能不全有关[12]。
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