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多肿瘤抑制基因p16与肿瘤发生发展的关系

时间:2018-01-20 药学毕业论文 我要投稿
【关键词】 多肿瘤
  癌症是人类面临的最大难题,随着分子生物学和基因工程的进展,使我们认识到肿瘤发生的关键是正常细胞内基因组发生了改变,基因改变是导致肿瘤的根本原因[1]。近期的研究结果显示从肿瘤的诱发到进展是一个多阶段、多因素的复杂过程,这个复杂过程包括肿瘤基因的激活和肿瘤抑制基因的失活,肿瘤基因和肿瘤抑制基因分别以正性和负性调节细胞的生长,并参与肿瘤的形成[2]。到目前为止,人类已发现100多个癌基因和10多种抑癌基因。80年代中期抑癌基因被发现以来,其重要作用得到广泛认可,抑癌基因(tumor supress gene)是正常细胞在调控细胞增殖、分化等方面起重要作用的基因,它在保持基因组结构稳定、促进细胞生长、诱导细胞凋亡等方面均有重要意义,它的缺失或失活可引起细胞内癌基因(oncogene)的活化,造成细胞的过度增生、分化,导致恶性肿瘤的发生和发展。癌基因和抑癌基因共同参与调节细胞周期活动的分子过程已为现今癌症研究的重要课题之一。研究肿瘤发病的分子生物学机制,了解各种肿瘤细胞增殖周期中调控因子的状况,对于进行基因诊断、基因治疗无疑具有重大意义。
  1 p16(MTS1)基因的发现和基本结构
  1992年美国Skolnick等在黑色素瘤患者中发现有与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)相结合的蛋白,但这种蛋白的基因未被克隆出,随后对100个黑色素瘤细胞系采用染色体步移法和序列标记位点图进行分析,发现1/2的肿瘤细胞在染色体9p21区发生频繁的基因突变,推测该区域含有黑色素瘤的易感基因[2],此后在许多人类肿瘤集及体外细胞系中均发现9p21区的缺失和突变。1993年,美国长岛冷泉实验室研究的细胞先驱Serano等利用酵母双杂和蛋白相关性筛选法(yeast two-hybrid protein interaction screen)发现并分离了特异性的细胞周期素依赖性激酶4(CDK4)抑制蛋白(CDK4I)-p16蛋白,证明p16与CDK4结合后cyclinD/CDK4复合物的催化作用明显降低,并克隆了p16的cDNA。1994年美国盐湖城Kamb等[3]和圣地亚哥的Nobori[4]分别报道发现一个新的抑癌基因:p16,两个研究小组发表了一项重要的研究成果发现一个新的抑癌基因:p16蛋白,证明p16与CDK4结合后cyclinD/CDK4复合物的催化作用明显降低,并克隆了P16的cDNA。Kamb[3]在对黑色素瘤染色体9p21易感区应用物理图(physical map)和序列标记位点图(sequence tagged stites,STSs)分析了100个黑色素瘤细胞系的纯合缺失,发现在两个区域与Serrano报道的p16序列相近,命名为多发性肿瘤抑制因子1(multiple tumor suppress 1,MTS1)和MTS2,其中MTS1和p16完全吻合,而MTS2与p16序列有93%相同,现命名为p15(kamb A.S
cience,94,264,436-440)。p16基因位于人类的9号染色体短臂(9p21)上,由3个外显子和2个内含子组成,外显子1包括E1α和E1β,E1α,126bp;E1β,180bp;外显子2 307bp;外显子3 11bp。全长8.5kb,氨基酸序列分析表明成熟的p16分子量为15.84kD的单链多肽,含有一个由148个氨基酸组成的开放阅读框架,具有一个有4个ankyrin序列组成(回钩状重叠的空间构型的蛋白结构),这一构型为维持其活性所必需,参与蛋白与蛋白之间的作用[4]。
  2 作用机制
  细胞增殖分裂是细胞最基本的生理活动,越来越多的研究证明,细胞分裂周期的精确性及定时性是正常细胞生长和分化所必需的,细胞作为机体的最小单位,其生长过程总是处于一种增殖的动态平衡之中,这才能保证机体正常的生长、发育。这就意味着细胞内必然存在着促进和抑制增殖两种体系[5],包含于这一过程中的蛋白质及基因的改变与肿瘤发生及其恶性表形密切相关。典型的一个细胞周期包括有严格顺序的4个期即G1SG2M,它是由MPF(maturation promoting factor,MPF)所推动。并受到信号转导途径和反馈环路的精密调控。MPF含两种蛋白质组分,其一为cdc2蛋白(cell division cycle 2 protein),另一为细胞周期蛋白(cyclin),在整个细胞周期中cdc2蛋白的浓度是稳定的,它的活动受到细胞周期蛋白的调节,细胞是否进入分裂周期以及分裂周期是否成功完成取决于其能否顺利通过若干关卡(check points),其中最重要的是G1/S转换和G2/M转换。前者又称为“启动点(start)”或“限制点(restriction point)”,位于G1期末,DNA合成的起始,后者位于M期的初始。现已证明,激活的CDK在这两个转换过程中起关键作用[6]。在高等的真核细胞,细胞周期蛋白分为A、B、C、D、E五种,它们分别在细胞周期的不同时期积累,激活相关细胞周期蛋白激酶(CDK),使之具有蛋白激酶活性。G1期细胞周期蛋白是指在G1或G1/S交界处发挥作用启动细胞周期并促进DNA合成的周期蛋白,有C、D、E等多种,其中cyclinD1能激活CDK4、6调节G1/S转换,促进细胞分裂周期由G1期进入到S期,进行DNA合成[7],cyclinD实际上可以视为一种癌基因,其过度表达会导致细胞增殖失控。最重要的研究发现是CDK抑制因子与肿瘤生长密切相关,对于CDK抑制因子p21的研究首先证明了这一点,p21是作为含有PCNA(proliferating cell nuclear antigen)在内的CyclinD-CDK四聚体复合物中的一员在正常人纤维母细胞中首先被发现的[7]。对p16的研究进一步阐明了CDK抑制因子在肿瘤发生发展中的作用。这就构成了cyclins(细胞周期素)-CDKs(细胞周期素依赖性蛋白激酶,cyclins dependent kinases)-CKIs(细胞周期素依赖性蛋白激酶的抑制蛋白,cyclins dependent kinases inhibitors)这一以CDKs为中心的细胞周期网络调控系统。p16通过与cyclinD竞争结合CDK4、CDK6抑制cyclinD/CDK4的活性,参与并调节细胞从G0期进入G1期,去除p16的抑制作用,将使细胞异常增殖,过度周期蛋白激活和/或抑制蛋白的失活,都会导致CDKs的过度作用,导致细胞非正常增生。野生型抑癌基因Rb的蛋白产物PRb的活性是通过磷酸化作用获得的,CDK4、CDK6作为PRb的激酶与此密切相关,Liu等[8]提出PRb发生磷酸化后,导致与PRb结合的TF(Transcription Factor)的释放,如E2F,E2F是通过激活与细胞增殖有关的基因,如DNA合成酶-α,从而调控细胞周期由G1期到S期,E2F与未磷酸化的PRb结合时没有转录活性,但与磷酸化的PRb分离后将激活p16基因转录,随着p16 mRNA水平的增多,和CDK4、CDK6结合的p16也增多,致使cyclinD/CDK4、
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